بوتاکس در مدیریت میگرن

بوتاکس در مدیریت میگرن

سم بوتولینوم (بوتاکس) در مدیریت میگرن مزمن: شواهد و تجربیات بالینی

خلاصه

میگرن مزمن (CM) یک بیماری عصبی شدیداً ناتوان کننده است که با قسمت هایی از سردرد تپنده یک طرفه یا دو طرفه همراه است . سازمان غذا و داروی ایالات متحده  (FDA) آن را اونابوتولینوم توکسین A (بوتاکس) را برای درمان پیشگیرانه CM در سال 2010 تأیید کرد. نشان داده شده است که اونابوتولینوم توکسین A در کاهش دفعات و شدت سردرد در بیماران مبتلا به CM مؤثر است و درمان به خوبی توسط بیماران تحمل می شود. این مقاله مروری بر تاریخچه نوروتوکسین بوتولینوم (BoNT) در CM و شواهد بالینی فعلی برای استفاده از اونابوتولینوم توکسین A در درمان CM ارائه می دهد.

معرفی

میگرن یک اختلال عصبی شایع است که شامل حملات مکرر سردرد است. حملات میگرنی معمولی 4 تا 72 ساعت طول می کشد و شامل سردردهایی با ویژگی های زیر می شود: کیفیت ضربان قلب ، موقعیت یک طرفه ، شدت متوسط یا شدید و تشدید فعالیت بدنی معمول. حملات می تواند با تهوع ، استفراغ ، ترس از نور و ترس از صدا همراه باشد .
همانطور که توسط طبقه بندی انجمن بین المللی سردرد (IHS) بیان شده است ، میگرن دارای دو زیرگونه اصلی است: میگرن بدون هاله و میگرن با هاله. علائم هاله مرکزی هستند ، علائم عصبی معمولاً قبل یا گاهی در حین حمله میگرن ظاهر می شوند. آنها کاملاً برگشت پذیر هستند و 5 تا 60 دقیقه طول می کشند. این امکان وجود دارد که بیماران از حملات میگرنی بدون هاله رنج ببرند.
تمایز بین میگرن اپیزودیک (EM) و میگرن مزمن (CM) بیشتر مربوط به عملکرد بالینی است. اگرچه در طبقه بندی IHS ذکر نشده است امااصطلاح EM در ادبیات علمی و پزشکان بسیار رایج است و به بیمارانی اطلاق می شود که از حملات میگرنی رنج می برند ، اما معیارهای CM را از دست می دهند.
CM در ابتدا سردرد میگرنی را توصیف کرد که حداقل 15 روز در ماه به مدت بیش از 3 ماه وجود داشت. با توجه به ویرایش دوم طبقه بندی IHS ، تشخیص CM تنها در بیماران بدون استفاده بیش از حد از دارو قابل استفاده است.
از آنجا که فقط تعداد کمی از بیماران این معیارهای دقیق را داشتند ، IHS تعریف خود را برای CM تغییر داد و تعریف جدید در سال 2006 سرانجام در سومین ویرایش طبقه بندی بین المللی اختلالات سردرد در سال 2013 گنجانده شد.
بر اساس معیارهای تجدید نظر شده ، CM در حال حاضر به عنوان سردردی است که حداقل 15 روز در ماه به مدت بیش از 3 ماه رخ می دهد واستفاده بیش از حد از دارو دیگر تشخیص CM را مستثنی نمی کند .

همه گیرشناسی
مروری بر مطالعات بین المللی در زمینه اپیدمیولوژی CM طیف گسترده ای از آمار شیوع را ارائه می دهد. بسته به تعریف مورد استفاده و جمعیت مورد مطالعه ، این اعداد از 0 تا 5.1 درصد متغیر است. مطالعات اخیر با استفاده از تعریف فعلی IHS شیوع 0.91٪ را در جمعیت ایالات متحده و 0.5 را در جمعیت آلمان گزارش می دهند. چندین مطالعه در جمعیت عمومی و بیماران مبتلا به CM نشان می دهد که زنان بیشتر از مردان تحت تأثیر CM قرار می گیرند. شیوع تعدیل شده برای زنان و مردان از نوجوانی تا میانسالی افزایش می یابد و پس از دهۀ پنجم زندگی کاهش می یابد. در زیرگروه جمعیت با بالاترین میزان شیوع CM (زنان بین 40-49 سال) 1.89٪ تحت تأثیر CM قرار دارند.
در سال های اخیر ، مطالعات مختلف تفاوت بین میگرن اپیزودیک و مزمن را بررسی کرده اند. در مقایسه با میگرن های اپیزودیک ، بیماران مبتلا به CM در معرض طیف گسترده ای از بیماریهای همزمان مانند آسم ، بیماری مزمن انسدادی ریه ، چاقی ، بیماری قلبی ، سکته مغزی ، افسردگی و اضطراب هستند. به دلیل فراوانی حملات میگرنی ، مصرف بیش از حد دارو در بین میگرن مزمن بسیار رایج است. مطالعات مداخله ای در بیماران مبتلا به CM میزان استفاده بیش از حد از دارو را 40.9 تا 50.4 درصد نشان داد.
وضعیت اجتماعی اقتصادی در بیماران مبتلا به CM در مقایسه با افرادی که سردرد کمتری دارند کاهش می یابد. آنها درآمد سالانه کمتری دارند ، به احتمال زیاد به صورت پاره وقت یا تمام وقت مشغول به کار می شوند و از نظر شغلی ناتوان هستند. جای تعجب نیست که CM تأثیر منفی زیادی بر کیفیت زندگی دارد.

مدیریت و درمان دارویی

تشخیص CM بر اساس سابقه بیمار و معاینه عصبی است. در برخی بیماران ، تصویربرداری رزونانس مغناطیسی مغزی و سوراخ شدن کمر به منظور رد علل ثانویه سردرد ضروری است.
هدف اصلی در درمان CM کاهش تاثیر میگرن بر زندگی بیماران است. بنابراین ، لازم است حملات میگرنی تا حد ممکن نادر و تا حد ممکن کمتر آسیب رسان باشند. اقدامات مفید و مختلف غیر دارویی برای جلوگیری از حملات میگرن است عبارتند از : اجتناب از تحریک کننده ها مانند (کافئین ، الکل ، استرس) ، مقابله با عوامل خطر (کاهش وزن ، اصلاح پاسخ به عوامل استرس زا ، خواب کافی)
درمان دارویی CM بر دو اصل استوار است: درمان از بین برندۀ حملات حاد میگرنی و درمان پیشگیرانه. موادی که بیشتر برای از بین بردن حملات میگرنی استفاده می شوند ، داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی (NSAIDs) و تریپتان ها هستند. شواهد بالینی خوبی وجود دارد که نشان می دهد هر دو گروه در درمان حملات حاد میگرنی مؤثر هستند. از سوی دیگر ، نشان داده شده است که NSAID ها و تریپتان ها ممکن است منجر به استفاده بیش از حد از سردردهای دارویی شوند. بنابراین ، چالش این است که مواد از بین برندۀ میگرن را به حداقل مقدار لازم محدود کنیم و مطالعات اهمیت ویژه درمان پیشگیرانه را در بیماران مبتلا به CM برجسته می کند. به طور کلی می توان به محض تشخیص CM داروهای پیشگیرانه تجویز کرد. انتخاب ماده ای که باید استفاده شود با توجه به سایر بیماریهای بیمار انجام می شود .
از آنجا که اکثر مطالعات بالینی بر روی EM متمرکز شده اند ، مطالعات در مورد درمان پیشگیرانه CM کمیاب است. موادی که به طور خاص در بیماران مبتلا به CM مورد مطالعه قرار گرفته اند عبارتند از: والپروات ، آمی تریپتیلین ، گاباپنتین ، توپیرامات و اونابوتولینوم توکسین A مورد اخیر تنها ماده ای است که توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) برای درمان پیشگیرانه CM تأیید شده است. در دستورالعمل های آکادمی عصب شناسی آمریکا آمده است که اونابوتولینوم توکسین A مؤثر است و باید به بیماران مبتلا به CM ارائه شود .
در انگلستان ، مؤسسه ملی سلامت و مراقبت  (NICE)  اونابوتولینوم توکسین A را به عنوان یک درمان پیشگیرانه برای CM در بیمارانی توصیه می کند که حداقل به سه درمان پیشگیرانه دارویی پاسخ نداده اند و وضعیت آنها برای استفاده بیش از حد از دارو به طور مناسب مدیریت شده است. طبق معیارهای NICE ، درمان با اونابوتولینوم توکسین A باید زمانی متوقف شود که بیماران به اندازه کافی به درمان پاسخ ندهند یا هنگامی که وضعیت بیمار به EM تغییر می کند .

نحوه عملکرد نوروتوکسین بوتولینوم

نوروتوکسین بوتولینوم (BoNT) یک مجموعه پروتئینی است که توسط باکتری گرم مثبت و بی هوازی Clostridium botulinum تولید می شود. حداقل هفت سروتیپ مختلف BoNT وجود دارد که از آنها تنها دو مورد در حال استفاده بالینی هستند: سروتیپ BoNT و سروتیپ BoNT B .
پس از تزریق عضلانی یا زیر جلدی ، BoNT از طریق پروتئین SV2 به نورونهای حرکتی محیطی داخلی متصل می شود. هنگامی که به داخل سیتوزول منتقل می شود ، BoNT پروتئین مرتبط با سیناپتوزومی 25 kDa (SNAP-25) ، پروتئینی را که به واسطه ادغام انتقال دهنده های عصبی حاوی وزیکول ها با غشای سلولی عمل می کند ، از هم جدا می کند. از طریق این مکانیسم ، BoNT از انتشار انتقال دهنده های عصبی از انتهای عصبی پیش سیناپسی جلوگیری می کند. این اثر برای سرکوب انتشار استیل کولین در اتصال عصبی عضلانی به بهترین وجه مطالعه شده است با این حال ، مطالعات اخیر نشان می دهد که BoNT همچنین باعث آزاد شدن انتقال دهنده های عصبی می شود . فرض بر این است که مهار حساسیت محیطی منجر به مهار غیر مستقیم حساسیت مرکزی می شود و بنابراین مکانیسم احتمالی برای اثربخشی BoNT ، در دردهای مزمن است. برعکس ، مطالعات مدل حیوانی این نظر را تأیید می کند که مکانی برای BoNT در سیستم عصبی مرکزی وجود دارد ، اگرچه مکانیسم های عمل ضد درد مرکزی BoNT نامشخص است. تحقیقات در این زمینه با عدم وجود یک مدل پاتوفیزیولوژیکی پذیرفته شده برای CM ، پیچیده است.


شواهد بالینی

اونابوتولینوم توکسین A (بوتاکس)
اثرات ضد درد BoNT  30 سال پیش در بیماران مبتلا به Torticollis spasmodicus مشاهده شد که به اثرات آرام بخش BoNT نسبت داده شد. اولین شواهدی مبنی بر تأثیر BoNT بر میگرن در بیمارانی یافت شد که به دلیل خطوط بیش از حد صورت با BoNT تحت درمان قرار گرفتند. اولین برچسب باز ، مطالعه غیر تصادفی در مجموع 106 بیمار را شامل شد. از این 106 بیمار ، 77 بیمار بر اساس معیارهای IHS به عنوان میگرن واقعی طبقه بندی شدند و تحت درمان پیشگیرانه با اونابوتولینوم توکسین A قرار گرفتند. مزایای درمانی با گزارش خود بیماران اندازه گیری شد. در مجموع 51 درصد از بیماران که به عنوان میگرن واقعی طبقه بندی شده بودند ، پاسخ کامل و 28 درصد ، پاسخ جزئی را گزارش کردند .
اولین مطالعه دارونما ، دوسوکور در بیماران میگرنی (2-8 حمله میگرنی در ماه) در سال 2000 با 123 بیمار انجام شد. شرکت کنندگان در سه گروه قرار گرفتند و با دارونما ، 25 یا 75 واحد اونابوتولینوم توکسین A (MU)  تحت درمان قرار گرفتند. درمان با 25 واحد اونابوتولینوم توکسین A در کاهش تعداد حملات میگرنی ماهانه برتر از دارونما بود ، در حالی که هیچ تفاوتی بین گروه 75 واحد و گروه دارونما تشخیص داده نشد.
در یک مطالعه کنترل شده با دارونما که بر روی 58 بیمار مبتلا به سردرد مزمن روزانه (CDH) انجام شد ، اونابوتولینوم توکسین A باعث افزایش تعداد روزهای بدون سردرد در یک دوره 12 هفته ای پس از تزریق شد . یک مطالعه چند مرکزی با 279 بیمار مبتلا به CDH (سه دورۀ تزریق) نشان داد که اونابوتولینوم توکسین A تعداد روزهای بدون سردرد را در یک دوره 30 روزه افزایش می دهد ، اما باز هم تفاوت بین گروه دارونما و گروه verum از نظر آماری معنی دار نبود. بنابراین محققان به این نتیجه رسیدند که اونابوتولینوم توکسین A در درمان بیماران مبتلا به CDH که داروهای پیشگیرانه دیگری دریافت نمی کنند مؤثر است. در یک مطالعه چند مرکزی دیگر ، 702 بیمار مبتلا به CDH سه دورۀ تزریق با دارونما یا اونابوتولینوم توکسین A به مدت 9 ماه دریافت کردند. همه گروه ها به درمان پاسخ دادند اما پاسخ برتر به دارونما نبود. Freitag و همکارانش 86 بیمار CM را بدون مصرف بیش از حد دارو درمان کردند و از نظر آماری تأثیر معنی داری برای اونابوتولینوم توکسین A در کاهش دوره های میگرن پیدا کردند .
 و 86 بیمار CM را بدون مصرف بیش از حد دارو درمان کردند. مطالعۀ ایتالیایی دیگر 68 بیمار مبتلا به CM بدون هیچ تفاوتی بین اونابوتولینوم توکسین A و دارونما در کاهش روزهای سردرد نشان نداد ، اما توانست نشان دهد که درمان با اونابوتولینوم توکسین A درد حاد را کاهش می دهد.
دستیابی به موفقیت اونابوتولینوم توکسین A در درمان CM در سال 2010 رخ داد ، هنگامی که گروه فاز سوم تحقیقات ارزیابی درمان پیشگیری از میگرن (PREEMPT) نتایج آزمایش PREEMPT I و PREEMPT II را منتشر کرد ، که در آن 1384 بیمار در هر دو مورد ثبت نام کردندآزمایشات (PREEMPT I: 679 ، PREEMPT II: 705). هر دو مطالعه شامل یک دوره غربالگری اولیه 28 روزه ، 24 هفته و یک مرحله برچسب باز 32 هفته (سه چرخه تزریق) بود. در هر دو مطالعه طرح مطالعه یکسان بود اما نتایج متفاوتی به همراه داشت .
تا کنون تنها دو مطالعه در مورد مقایسه اونابوتولینوم توکسین A با داروهای دیگر مؤثر در پیشگیری از CM وجود دارد. Magalhães و همکارانش نشان دادند که اونابوتولینوم توکسین A به اندازه آمی تریپتیلین در درمان پیشگیرانه CM مؤثر است . Cady و همکارانش اونابوتولینوم توکسین A را با توپیرامات مقایسه کردند و اثر مشابهی را برای درمان پیشگیرانه CM پیدا کردند. با در نظر گرفتن همۀ شواهد یک متاآنالیز در سال 2012 ، مشخص شد که سم بوتولینوم A در مقایسه با دارونما با مزایای کم تا متوسط برای CM و CDH همراه است.
نتایج مثبت دو آزمایش PREEMPT منجر به تأیید اونابوتولینوم توکسین A برای درمان CM در سپتامبر 2011 توسط FDA ایالات متحده و متعاقباً بسیاری از مراجع ثبت دیگر در سراسر جهان شد. پس از تأیید ، مطالعات مختلفی در زمینه استفاده از اونابوتولینوم توکسین A در CM منتشر شده است. نتایج این مطالعات مؤثر بودن اونابوتولینوم توکسین A در CM را تأیید می کند
از آنجا که مصرف بیش از حد دارو یک مشکل عمده در بیماران CM است ، یک دیدگاه جداگانه در مورد این زیر گروه از بیماران ممکن است مفید باشد. داده های جمع آوری شده از هر دو مطالعه PREEMPT نشان می دهد که اونابوتولینوم توکسین A در کاهش روزهای سردرد در بیماران مبتلا به CM مؤثر است . در یک مطالعه آینده نگر هیچ تفاوتی بین بیماران CM با مصرف بیش از حد دارو و بیماران CM بدون مصرف بیش از حد دارو از نظر اثر اونابوتولینوم توکسین A ,وجود ندارد. ممکن است نشانه هایی وجود داشته باشد که در بیماران CM با مصرف بیش از حد دارو ، درمان با 195 MU نسبت به درمان با 155 MU در کاهش روزهای سردرد وجود داشته باشد .
علاوه بر تأثیر آن بر فراوانی و شدت سردرد ، درمان با اونابوتولینوم توکسین A همچنین کیفیت زندگی را در بیماران مبتلا به CM بهبود می بخشد. در مطالعات PREEMPT بیماران تحت درمان با اونابوتولینوم توکسین A کیفیت زندگی قابل توجهی داشتند.
به تازگی در مطاله ای دیگر ، 27 بیمار مبتلا به CM مطابق پارادایم تزریق PREEMPT حداقل چهار دورۀ تزریق اونابوتولینوم توکسین A رادریافت کردند. روزهای سردرد ماهانه ، روزهای میگرنی ، روزهای تهوع یااستفراغ و روزهای مصرف داروهای مسکن پس از اولین درمان به طور قابل توجهی کاهش یافت و این اثر در کل دوره مطالعه ثابت ماند. علاوه بر این ، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت و کیفیت زندگی مرتبط با میگرن پس از درمان با اونابوتولینوم توکسین A بهبود یافت. همچنین بیماران قبل از شروع درمان و شش هفته بعد از هر تزریق از نظر افسردگی غربالگری شدند. در طول درمان بیماران علائم افسردگی را به میزان قابل توجهی کاهش دادند. برخلاف اکثر مطالعاتی که قبلاً ذکر شد ، بیماران مبتلا به افسردگی شدید مجاز به شرکت در این مطالعه بودند. از نظر تئوریک ، بهبود افسردگی ممکن است ناشی از اثر ضد افسردگی اضافی BoNT باشد . در همه این مطالعات تعداد معینی از بیماران به درمان با اونابوتولینوم توکسین A پاسخ ندادند. حداکثر 10 درصد از بیماران ممکن است در طول درمان طولانی مدت نگران شکست درمان باشند. در حال حاضر توسعه آنتی بادی ها ، بدتر شدن ذاتی میگرن یا اثر اولیه دارونما به عنوان دلایل ایجاد مقاومت در برابر درمان با اونابوتولینوم توکسین A مورد بحث قرار گرفته است.

IncobotulinumtoxinA (Xeomin®) و   abobotulinumtoxinA (Dysport®)
اونابوتولینوم توکسین A تنها داروی BoNT است که برای درمان CM تأیید شده است. تاکنون هیچ آرمایش احتمالی با استفاده از سایر داروهای BoNT در بیماران مبتلا به CM منتشر نشده است. فقط یک سری موارد گذشته از 21 بیمار CM تحت درمان با incobotulinumtoxinA (Xeomin®  وجود دارد. در این مورد ، بهبودهای قابل توجهی در فراوانی و شدت سردرد تحت درمان با incobotulinumtoxinA مشاهده شد.
AbobotulinumtoxinA (Dysport®  مورد بررسی قرار گرفته است اما تأثیر قابل توجهی بر فراوانی و شدت سردرد یافت نشد تا آنجا که ما می دانیم تا به امروز هیچ داده ای برای استفاده از abobotulinumtoxinA در بیماران مبتلا به CM در دسترس نیست.


دوز و محل تزریق

در اولین مطالعات با تزریق BoNT برای رفع سردرد و میگرن از انواع مختلف دوزها ، غلظت ها و محل های تزریق BoNT استفاده شد. در سال 2010 گروه مطالعه PREEMPT یک الگوی تزریق را بر اساس مطالعات مختلف انجام شده در بیماران مبتلا به EM ، CM و سردردهای تنشی ایجاد کرد. پارادایم تزریق PREEMPT دو رویکرد متفاوت برای تزریق BoNT در میگرن را ترکیب می کند: محل تزریق ثابت و دنبال کردن محل تزریق درد.
اطلاعات کمی در مورد مدت زمان اثرات ضد درد اونابوتولینوم توکسین A وجود دارد و فرض بر این است که شبیه مدت اثرات آرام بخش آن است. بنابراین اکثر مطالعات از یک دوره درمان ثابت 12 هفته برای تزریق اونابوتولینوم توکسین A استفاده کردند. تجربیات بالینی در استفاده از BoNT برای سایر علائم عصبی نشان می دهد که تطبیق فواصل درمان به صورت جداگانه با نیازهای بیماران مفید خواهد بود. با این حال ، فواصل کوتاهتر درمان همراه با افزایش خطر تشکیل آنتی بادی علیه BoNT و در نتیجه شکست درمان است .


ایمنی و تحمل

عوارض جانبی (AE)  BoNT معمولاً مربوط به تزریق است و AE های سیستمیک بسیار نادر هستند. AE های مرتبط با تزریق معمولاً خفیف و گذرا هستند و بندرت منجر به از بین رفتن  درمان می شوند ،داده های مطالعات بالینی مختلف ثابت می کند که درمان با اونابوتولینوم توکسین A قابل تحمل است .

نتیجه
اونابوتولینوم توکسین A ماده ای است که در درمان پیشگیری از CM بهترین مطالعه را داشته است. شواهد بالینی خوبی وجود دارد که نشان می دهد درمان با اونابوتولینوم توکسین A منجر به کاهش روزهای سردرد ماهانه و بهبود کیفیت زندگی می شود و درمان با اونابوتولینوم توکسین A توسط بیماران به خوبی تحمل می شود. تحقیقات بیشتری برای روشن شدن مکانیسم ضد درد اونابوتولینوم توکسین A در CM مورد نیاز است.




تماس با اپکس
راه های ارتباطی